動物細胞對氧氣的感知和反應是一個非常重要的過程，而缺氧（Hypoxia）是指一種細胞氧氣消耗和血管氧氣輸送失衡所致的細胞內氧氣含量和壓力低于正常水平的生理情況，其產生的原因包括低氧血癥，氧輸送受損和細胞氧吸收受損等等。無論是全身性還是細胞水平上的缺氧，機體都可以利用多種補償機制，使得細胞在低氧環境中可以正常行使功能。短暫的缺氧可以誘導許多基因的表達，促進組織修復；長期慢性缺氧則會引發功能障礙，其影響涵蓋了癌癥、心血管疾病、卒中和骨折等多種疾病。

例如，缺氧是腫瘤微環境中的一種共有特征，與化療耐藥、放射抵抗和預后不良有關，而研究缺氧的具體機制有助于我們發現新的治療靶點和手段。在自然界中，后生動物已經進化出適應缺氧的機制，該過程主要由缺氧誘導因子（Hypoxia-inducible Factor, HIF）復合物進行調控，該復合物在哺乳動物的發育、生理和疾病發病機理中起著至關重要的作用。

缺氧誘導因子HIF

HIF家族的常見形式是由一個轉錄調節亞基HIF-α（如HIF-1α）和一個配體結合亞基HIF-1β構成的異二聚體。HIF-α是具有Helix-Loop-Helix結構的轉錄因子，以細胞特異性的方式調節數百個參與低氧穩態反應的基因。在缺氧條件下，HIF-α可以促進促紅細胞生成素、葡萄糖轉運蛋白、糖酵解酶、血管內皮生長因子以及其他蛋白質產物的生成，從而增加氧氣輸送或促進代謝以適應缺氧的環境，其在血管生成和缺血性疾病的機制中起著至關重要的作用。

細胞在缺氧的情況下

脯氨酸羥化酶（Prolyl Hydroxylase, PHD）是一類加雙氧酶的氧感受器，除了氧壓，它還受到α-酮戊二酸（α-KG）、鐵離子和抗壞血酸等因素的調控。HIF天冬酰胺羥化酶（Hypoxia-inducible factor 1-alpha inhibitor,?HIF1AN）是通過羥化靶蛋白天冬酰胺殘基修飾靶標蛋白功能的雙加氧依賴性天冬酰胺酰羥化酶。PHD和HIF1AN，在氧氣受限的情況下，活性受到抑制，導致HIF-α快速聚集，并入核與HIF-1β發生異二聚化，在p300/CBP的共同作用下形成復合物，與基因啟動子的缺氧應答元件（Hypoxia Response Element,?HRE）的核心DNA序列5'-TACGTG-3'結合，激活下游基因的表達。同時，質膜上的多種受體（例如TCR和TLR等），通過mTOR、NF-κB和Jak-Stat等信號通路，上調HIF-α水平，促進缺氧相關基因的表達（圖A)，它們在血管生成、組織修復、細胞自噬以及新型冠狀病毒SRAS-CoV-2增殖等眾多領域都發揮著重要的作用。

細胞在正常的情況下

細胞在氧氣含量正常的情況下，HIF-α被依賴于氧的PHD和HIF1AN分別在脯氨酸殘基和天冬酰胺殘基上羥基化。HIF-α的羥基化是VHL腫瘤抑制蛋白（von Hippel–Lindau?tumor suppressor protein, pVHL）與其結合的必要條件，pVHL是一種靶向HIF-α進行蛋白酶體降解的E3泛素連接酶，因此PHD是HIF-α降解的關鍵。此外，在不缺氧的條件下，HIF-α還會被蛋白激酶GSK-3β、轉錄因子β-catenin和p53抑制其轉錄活性，阻斷缺氧信號的傳遞；NO則在非缺氧的情況下誘導HIF-1α，但抑制低氧誘導的HIF-1α表達(圖B）。